2月24日，默沙东（MRK.N）发布2022年度报告，拳头产品Keytruda全年实现了209.37亿美元的销售额，仅次于辉瑞mRNA新冠疫苗Comirnaty的378.06亿美元和艾伯维Humira的212.37亿美元。而由于新冠疫情的逐步消退，以及更多竞品的上市，辉瑞的mRNA新冠疫苗Comirnaty注定是昙花一现。艾伯维用于治疗多种免疫相关疾病的Humira，在多款生物类似药的冲击下，也尽显疲态。如果不出意外，2023年，默沙东的PD-1单抗Keytruda将顺理成章地登顶全球药物销售榜。而目前，全球获批的PD-1抗体药物已经超过10款，并有至少数十款PD-1抗体药物处于临床阶段，PD-1靶点已是一片红海。那么PD-1之后，下一个百亿美元级的重磅炸弹在哪里？

Humira通用名阿达木单抗，是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ（TNF-ɑ）单克隆抗体。一方面，阿达木单抗特异性地与可溶性人TNF-ɑ结合，阻断其与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用，从而阻断TNF-ɑ的致炎作用。另一方面，阿达木单抗还可通过结合跨膜TNF-ɑ，诱导细胞凋亡，清除一部分致病的靶细胞。因此，Humira在全球被批准用于治疗慢性斑块型银屑病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、儿科克罗恩病等十多种免疫相关疾病。Humira于2002年在美国上市，2010年在中国上市。从2012开始，连续10年荣登全球药物销售榜首，直到2022年被辉瑞的mRNA新冠疫苗超越，堪称一代药王。但英雄终有迟暮日，阿达木单抗的专利已经过期，目前全球已有近10款生物类似药上市，Humira将不得不面对众多生物类似药的竞争。虽然市场预计2022年，Humira就将被默沙东的Keytruda超越，但最终Humira仍以3亿美元的微弱优势力压Keytruda。

Keytruda通用名帕博利珠单抗，是继百时美施贵宝的纳武利尤单抗之后，全球第二款获批的PD-1单抗。PD-1全称Programmed Cell Death Protein 1（程序性细胞死亡受体1），也称CD279，是一种主要表达于T细胞表面的抑制性受体。其配体为PD-L1和PD-L2，全称为Programmed Cell Death-Ligand。PD-L1也称CD274，除表达于T细胞、B细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞等细胞表面之外，还表达于多种肿瘤细胞表面。在正常情况下，PD-L1与PD-1结合，传导出抑制信号，抑制T细胞增殖和活化，以防止T细胞过度活化而导致自身免疫疾病。而肿瘤细胞表面的PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，同样传导出抑制T细胞增殖和活化的信号，从而帮助肿瘤细胞逃逸。PD-1单抗（或者PD-L1单抗）通过阻断PD-1与PD-L1的结合，防止T细胞的增殖和活化被抑制，从而起到消灭肿瘤细胞的作用。帕博利珠单抗于2014年在美国上市，2018年在中国上市。在全球已获批用于治疗黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞癌、经典霍奇金淋巴瘤、尿路上皮癌；微卫星不稳定的结直肠癌、子宫内膜癌、乳腺癌、甲状腺癌、胃癌、食管癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌等众多癌症。

艾伯维Humira在生物类似药的竞争下，已经疲态尽显；而默沙东Keytruda仍在在开发新的适应症，意气风发。因此，2023年，艾伯维Humira和默沙东Keytruda将不出意外地完成新老药王的交接。艾伯维Humira和默沙东Keytruda之后，下一代药王会在哪里？

回顾艾伯维Humira和默沙东Keytruda，除了突出的有效性、优秀的安全性、创新的作用机制外，二者还拥有其它一些共同的特点：

1）都针对大适应症

艾伯维Humira用于治疗自身免疫疾病，自身免疫疾病覆盖的患者数量广泛，并且往往难以根治，需要长期用药。默沙东Keytruda用于治疗癌症，癌症的发病率居高不下，随着治疗手段的发展，癌症患者整体的生存期在延长，因此用药时间也在延长。与靶向某一癌种或者靶向某一突变蛋白不同，PD-1单抗靶向T细胞表面的PD-1，适用于众多癌种。

2）都是大分子药物

与小分子药物相比，大分子药物的仿制难度更大。大分子生物类似药难以证明与原研药结构相同，因此，需要开展严格的临床试验来证明自身与原研药相似的安全性和有效性。

3）都出自名门

几乎每款药物都不得不面对专利过期后仿制药的竞争，或者专利过期前同靶点快速跟随药物的竞争。大公司研发实力和资金雄厚，可以支持候选药物尽快推进临床和上市，从而延长了药物在上市后的专利保护期，同时也扩大了与快速跟随者的先发优势。另一方面，大型跨国药企才有能力在全球推进产品的上市销售。艾伯维和默沙东都是常年排名全球前十的大型跨国医药企业，按销售额排名，2022年两家公司分别排第4和第3。而考虑到排名第1的辉瑞新冠疫苗和口服药为其贡献了567.39亿美元的营收；排名第2的强生除了拥有制药业务外，还拥有医疗器械和护理保健等业务；因此，排除辉瑞和强生，在制药领域，艾伯维和默沙东可以排第2和第1位（当然各自的拳头产品Humira和Keytruda都做出了重大贡献）。

4）都是革命性的技术突破

艾伯维Humira是全球第一款TNF-ɑ单抗；默沙东Keytruda虽然是全球第二款PD-1单抗，但与第一款获批的PD-1单抗——百时美施贵宝的纳武单抗同于2014年获批，仅落后于纳武单抗三周时间；并且纳武单抗于2015年才在美国上市。

大胆预测，艾伯维Humira和默沙东Keytruda之后，免疫领域仍然是最有可能诞生下一颗重磅炸弹的领域。这是由于免疫相关药物（包括免疫治疗癌症）覆盖人群广，往往难以治愈，需长期用药。

1）TYK2抑制剂

2022年12月13日，武田制药（Takeda）宣布将从Nimbus Therapeutic获得一款处于临床晚期的候选药物NDI-034858，这是一款可口服的选择性变构酪氨酸激酶2（TYK2）抑制剂。根据协议，武田制药将向Nimbus支付40亿美元的首付款，并在年净销售额达到40亿美元和50亿美元时再分别支付两笔10亿美元的里程碑付款。

TYK2是JAK家族中的一员，与同家族中的其它三兄弟不同的是，JAK1、JAK2、JAK3既要调节免疫信号，又要参与造血、脂质代谢等许多种重要生理功能。而TYK2虽然在人体内的表达非常广泛，但主要负责调控IL-12、 IL-17、IL-23、I型干扰素等细胞因子驱动的促炎、促免疫信号传导和细胞应答。所以从理论上讲，TYK2抑制剂可能会表现出比其他JAK抑制剂更高的安全性。目前，BMS的Sotyktu已经在美国获批上市，武田制药仍然斥巨资收购一款尚处于临床阶段的TYK2抑制剂，让市场充满期待。

2）TIGIT抑制剂

在PD-1/PD-L1抑制剂获得巨大的成功之后，其它免疫检查点抑制剂也被寄予了厚望。与PD1类似，TIGIT是表达于NK细胞和T细胞表面的抑制性受体，通过阻断TIGIT与其配体之间信号，可以解除对NK细胞和T细胞的抑制，从而起到消灭肿瘤细胞的作用。

（来源：Compugen官网）

普遍的观点认为，TIGIT单抗可能不具备单独成药的能力，但将TIGIT单抗与PD-1单抗、PD-L1单抗联用；可以增强PD-1单抗、PD-L1单抗的效果。

TIGIT抑制剂进展最快的是罗氏。2020年5月，罗氏宣布，其TIGIT单抗联合PD-L1单抗治疗非小细胞肺癌的2期临床取得积极结果。TIGIT单抗+PD-L1单抗联合治疗组的ORR为31.3%，而PD-L1单药治疗组的ORR为16.2%。患者无进展生存期PFS分别为5.4和3.6个月。患者联合治疗组的死亡风险降低43%。TIGIT单抗在联合用药方面显示出较大的潜力。

但三期临床总是充满不确定性。2022年3月，罗氏宣布其TIGIT单抗（Tiragolumab）联合PD-L1单抗（Tecentriq）治疗小细胞肺癌的三期临床失败。2022年5月，罗氏宣布其TIGIT单抗（Tiragolumab）联用PD-L1单抗（Tecentriq）治疗非小细胞肺癌的三期临床临床中期结果未达到终点。

罗氏的TIGIT单抗是该靶点的风向标，但在小细胞肺癌和非小细胞肺癌的两项三期临床中接连失败，给该靶点的成药前景蒙上了阴影。同时，百时美施贵宝宣布终止其抗TIGIT药物BMS-986207的2期临床试验，原因是观察到了BMS-986207的毒性。但在2022年12月，吉利德和Arcus Biosciences联合宣布，其TIGIT单抗Domvanalimab联合PD-1单抗Zimberelimab，在一项一线治疗PD-L1肿瘤比例评分(TPS)≥50%，且无表皮生长因子受体或间变淋巴瘤激酶突变的，转移性非小细胞肺癌患者的2期临床中取得积极结果。2023年2月，阿斯利康宣布，其在Compugen公司授权的基础上开发的PD-1/TGIT单抗将于今年开展3期临床。

因此，TIGIT抑制剂的研发充满曲折，尚需先行者们进一步努力。

3）PVRIG抑制剂

PVRIG全称PVR Related Immunoglobulin Domain Containing或脊髓灰质炎病毒受体相关免疫球蛋白结构域，也被称作CD112R或CD112受体。与TIGIT类似，PVRIG表达于T细胞和NK细胞表面，而其配体PVRL2（又称CD112或nectin-2）表达于肿瘤细胞表面，当肿瘤细胞表面的PVRL2与T细胞和NK细胞表面的PVRIG结合后，会抑制T细胞和NK细胞对肿瘤细胞的反应强度，从而造成肿瘤细胞逃逸。因此，PVRIG靶点也具备开发成药的潜力。在TIGIT靶点的开发受挫的同时，对PVRIG靶点的开发并未停止。

（来源：Compugen官网）

全球针对PVRIG的抗体药物研发进展最快的是以色列的Compugen公司，当前处于2期临床阶段，并取得了初步的积极结果。

未来，PVRIG、TIGIT单抗除了与PD-1、PD-L1联用外，还可开发成双特异性抗体，甚至双抗与小分子靶向药联用。延长患者生存期的同时，也延长了产品的生命周期。

应该感到欣慰的是，我们生活在一个生命科学和医学爆发式发展的时代。希望未来看到全球更多高质量的药品被开发出来，造福患者。也希望看到国内优秀的药企和的高质量的药品走出国门，造福全球。