JAK 全称Janus kinases，是一个细胞内非受体酪氨酸激酶家族。Janus（雅努斯）是罗马神话中的门神，执掌入门和出口，也掌管开始与终结。在神话中，雅努斯是天宫的守门人，他每天把天空的大门打开，让阳光普照大地；黄昏时就把门关上，黑夜也随之降临。因此，他的肖像被画成两张脸，一个在前，一个在脑后。

Janus很好地阐释了Janus kinases家族的特点，Janus kinases是JAK-STSTs信号通路的关键节点，一方面，它通过磷酸化将胞外的信号传导到细胞内；另一方面，当该信号通路被过度激活时，会导致自身免疫疾病等多种疾病。

一些信号分子与各自的受体结合，由于I型和II型细胞因子受体家族的许多成员并没有激酶催化活性，因此，它们需要依赖JAK家族的酪氨酸激酶去磷酸化并激活信号通路中的下游蛋白——信号转导及转录激活蛋白STATs（Signal Transducer and Activator of Transcription）。STATs被磷酸化激活后，进入细胞核与基因的启动子结合，调控基因表达，从而影响细胞的生长、分化、死亡等。

JAK-STAT系统主要包括以下三个部分：

1）跨膜的细胞因子受体（绿色矩形）；

2）结合在受体上的JAK激酶（黄色椭圆）；

3）将信号带入细胞核的信号转导及转录激活蛋白STATs（蓝色不规则形状）。

当细胞因子（红色三角形）结合到受体上时，JAK会将受体磷酸化（红色小圆圈）。将磷酸基团转移到蛋白质上的酶被称为蛋白激酶。受体被磷酸化这一信号将会招募STAT蛋白，JAK激酶也磷酸化STAT蛋白，两个被磷酸化的STAT蛋白聚合形成二聚体。该二聚体转移到核内并结合到DNA上，促进基因转录。

JAK-STAT信号通路是一个庞大且复杂的通路，其上游信号分子包括干扰素、白介素、生长因子、激素等，对应的受体类型包括细胞因子受体、G蛋白偶联受体、生长因子受体、激素受体和酪氨酸激酶受体等。JAK激酶家族有4个成员：JAK激酶1（JAK1）、JAK激酶2（JAK2）、JAK激酶3（JAK3）、酪氨酸激酶2（TYK2）。STATs家族有7个成员：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b、STAT6。下游调控细胞的生长、分化和死亡。若JAK-STAT信号出现紊乱，则可能导致自身免疫疾病或者癌症。JAK抑制剂通过抑制JAK激酶活性，达到治疗的目的。

第一款JAK抑制剂芦可替尼于2011年在美国上市，由诺华和Incyte推出，其靶点为JAK1和JAK2，用于治疗特应性皮炎和白癜风。辉瑞的托法替尼于2012年上市，作用靶点为JAK1和JAK3，用于治疗类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、溃疡性结肠炎等。

2020年，一个独立的监测委员会发现，托法替尼高剂量组患者的死亡人数比低剂量组，或接受两种TNF抑制剂之一（依那西普Enbrel或修乐美Humira）的患者死亡人数更多。2021年1月，辉瑞宣布，4362名患者中，与使用Humira或Enbrel的患者相比，服用托法替尼的患者患有心血管疾病（如中风和心脏病发作）的比例更高，癌症发病率也较高。随后，FDA警告称，低剂量的托法替尼“出现严重心脏相关问题和癌症的风险增加”。同年9月，FDA给所有治疗关节炎的JAK抑制剂药物作出严重的黑框警告。虽然FDA指出，乌帕替尼和巴瑞替尼并未涉及到安全性问题，但由于它们与托法替尼具有相同的作用机制，FDA认为这些药物可能具有与托法替尼类似的安全性风险。FDA的黑框警告虽未导致JAK抑制剂的退市，但给JAK抑制剂的前景蒙上了阴影。

根据抑制靶点的不同，目前一般将JAK抑制剂分为三类：

第一代JAK抑制剂为非选择性JAK抑制剂，可同时靶向2个及以上JAKs靶点，阻断多条相关信号通路，从而治疗多种自身免疫疾。

第二代JAK抑制剂可以选择性地抑制JAK家族成员，从而实现抑制特定的与疾病相关信号通路的同时，维持其它细胞因子功能不受影响。

第三代JAK抑制剂可高度选择性地结合TYK2的JH2调节结构域，特异性地抑制TYK2活性，阻断银屑病相关的细胞因子信号通路和免疫应答。目前第三代JAK抑制剂仅有一款产品氘可来昔替尼（Deucravacitinib）获批上市，用于治疗中度至中度银屑病（牛皮癣）。FDA并未对氘可来昔替尼添加黑框警告。

当前已获批上市的JAK抑制剂如下：

JAK抑制剂已获批或正在开发的适应症包括：骨髓纤维化、重度斑秃、中重度特应性皮炎、特发性肺纤维化、急性移植物抗宿主病、中重度斑块状银屑病、强制性脊柱炎、系统性红斑狼疮、重型新型冠状病毒肺炎等。以上适应症在国内覆盖的人群约8000万人。未来甚至可能被用于治疗帕金森、阿尔茨海默、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症等神经系统疾病。

第一代和第二代JAK抑制剂可能无法摆脱被FDA黑框警告的命运，黑框警告的内容包括：

1）细菌、真菌及其它机会致病菌导致的住院或死亡风险增加；

2）全因死亡率增加；

3）恶性肿瘤风险增加；

4）心脑血管风险增加；

5）血栓风险增加。这可能会限制医生的选择。

由于FDA并未对唯一的一款靶向TYK2的第三代JAK抑制剂进行黑框警告，因此，TYK2抑制剂成了药企重点关注的方向。

2022年12月13日，武田（Takeda）宣布从 Nimbus Therapeutics 收购一款TYK2抑制剂 NDI-034858。根据协议，武田将向 Nimbus支付40亿美元的首付款，并在实现年度净销售额40亿美元和50亿美元后，分别向Nimbus支付10亿美元的两笔里程碑付款。

2023年3月22日，Biohaven Ltd (NYSE: BHVN)宣布从杭州高光制药有限公司引进一款TYK2/JAK1抑制剂TLL-041，Biohaven需支付2000万美元首付款、9.5 亿美元里程碑款及多层次、比例不等的销售分成。同时获得TLL-041在大中华区之外的独家开发权利。TLL-041 是全球首个具有通过血脑屏障能力的高选择性双靶点TYK2/JAK1抑制剂，可能在减少神经系统疾病的炎症方面发挥重要作用，如帕金森、阿尔茨海默、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症等。这将进一步拓宽JAK抑制剂的使用范围。

因此，尽管第一代和第二代JAK抑制剂被FDA黑款警告，但并不意味着第一代和第二代JAK抑制剂将退出市场：

1）对于骨髓纤维化、神经系统疾病等未被满足的临床需求，JAK抑制剂仍然能使患者获益。

2）对于一些皮肤病，开发局部用药的乳膏制剂可能解决安全性问题。

未来，如果能较好地解决安全性问题，上述分类的界限也将会逐步模糊。尽管竞争激烈，但JAK抑制剂的市场足够大，问题的关键是满足患者的临床需求。